Условия появления иммуногенности. Антигены и антитела Фактор от которого зависит степень иммуногенности

Иммуногенность - потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

Молекулярные особенности антигена;

Клиренс антигена в организме;

Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликолротеады, липопротеиды, - способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминокслот, составляющих молекулу белка. Пептиды построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и высокоиммуногенны. Полипептидная цепочка построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуногенность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической толерантности.

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, их спектре существует определенная иерархия Она проявляется тем, что эпитопы различаются по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител буду преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминант ности. По современным представлениям, иммунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирующим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных антигенов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии - его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура а нти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны - цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуногенность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы - накожно, БЦЖ - внутрикожно, АКДС - под­кожно, против столбняка - внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­ тупающего антигена : чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию - иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

Коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма; - сила иммунного ответа; D - количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорган изма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, инбредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. Входе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультигенный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам - выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма - его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума в разные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом, иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов;

Кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.

1597 0

Иммунный ответ возникает в результате воздействия чужеродного агента. Соединение, которое вызывает реакцию, относят или к антигенам, или к иммуногенам. Различие между ними заключается в их функциях. Антигеном является любой агент, способный специфически связываться с компонентами иммунного ответа, такими как рецепторы В-клеток (BCR) на В-лимфоцитах, и растворимыми антителами.

Иммуноген же представляет собой агент, способный вызывать иммунную реакцию и таким образом являться иммуногенным. Различать эти два термина необходимо, поскольку имеется много соединений, не способных вызывать иммунную реакцию и в то же время способных связываться с компонентами иммунной системы , которые были выработаны специально против них. Таким образом, все иммуногены являются антигенами, но не все антигены являются иммуногенами. Это различие становится очевидным в случае с соединениями низкой молекулярной массы, группой веществ, включающей многие лекарства и антибиотики.

Сами по себе эти соединения не способны вызвать иммунный ответ, но когда они объединяются с гораздо более крупными агентами, такими как протеины, формируется конъюгат, способный вызывать иммунный ответ, направленный против различных частей конъюгата, в том числе и его составляющую с низкой молекулярной массой.

Действующее таким образом низкомолекулярное вещество относится к гаптенам (от греч. hapto - схватывать), в то время как соединение с высокой молекулярной массой, с которым соединяется гаптен, называется носителем. Таким образом, гаптен является соединением, не способным самостоятельно вызывать иммунный ответ, но против которого иммунный ответ может быть получен путем иммунизации, если гаптен конъюгирован с носителем.

Иммунный ответ был получен против всех известных семейств биохимических соединений, таких как углеводы, липиды, протеины и нуклеиновые кислоты. Он может быть получен и к лекарствам, антибиотикам, пищевым добавкам, косметическим средствам, мелким синтетическим пептидам, но только в том случае, если они объединены с носителем. В этой главе будут обсуждаться основные свойства соединений, которые делают их антигенами и иммуногенами.

Для того чтобы обладать свойствами иммуногенности, соединение должно иметь следующие характеристики: 1) чужеродность; 2) большая молекулярная масса; 3) сложное химическое строение; 4) в большинстве случаев способность к разрушению (деградации) и взаимодействию с МНС организма-хозяина.

Чужеродность

Обычно у животных не отмечают аутоиммунных реакций. Так, если кролику, например, вводят его собственный сывороточный альбумин, он не вызовет иммунной реакции, поскольку распознается как собственный. Напротив, если сывороточный альбумин кролика вводят морской свинке, он будет распознаваться как чужеродный кроличий сывороточный альбумин и вызывать иммунный ответ.

Чтобы доказать сохранность иммунитета у кролика, у которого не наблюдалось иммунной реакции на собственный сывороточный альбумин, ему можно ввести альбумин морской свинки. У кролика с сохраненным иммунитетом будет наблюдаться иммунная реакция на сывороточный альбумин морской свинки, поскольку эта субстанция будет определяться как чужеродная. Таким образом, первым требованием к веществу, рассматриваемому как иммуногенное, является чужеродность. Чем более чужеродным является вещество, тем более оно иммуногенно.

Обычно соединения, синтезируемые в организме хозяина, не являются для него иммуногенными. Однако имеются исключения, когда у индивидуума отмечается иммунная реакция на свои собственные ткани. Это состояние называется аутоиммунитетом.

Большая молекулярная масса

Вторым необходимым свойством иммуногена является определенная минимальная молекулярная масса вещества. Обычно соединения малой молекулярной массой менее 1 000 Да (например, пенициллин, прогестерон, аспирин) не являются иммуногенными. Соединения молекулярной массой между 1000 и 6000 Да (например, инсулин, адренокортикотропный гормон) могут быть иммуногенными, а могут и не быть. Соединения молекулярной массой более 6000 Да (например, альбумин, столбнячный токсин) обычно являются иммуногенными. Итак, относительно мелкие молекулы соединений обладают низкой иммуногенностью, в то время как большие - высокой.

Сложная химическая структура

Третьим свойством, которым должно обладать соединение, чтобы быть иммуногенным, является определенный уровень физико-химической сложности. Например, простые молекулы, такие как гомополимеры аминокислот (например, полимер лизина молекулярной массой 30000 Да) редко являются хорошими иммуногенами. Аналогично, гомополимер поли-γ-D-глутаминовой кислоты (материал капсулы бациллы сибирской язвы) молекулярной массой 50000 Да не является иммуногенным.

Рис. 3.1. Уровни организационной структуры протеина. На первичную структуру указывает линейное расположение аминокислот (для чего используют однобуквенный код); также отмечается наличие внутри цепи разных дисульфидных мостиков. Вторичная структура возникает при укладывании полипептидной цепи в α-спирали и β-складки. Третичная структура, показанная в виде ленточной диаграммы, формируется путем складывания участков вторичных структур (адаптировано с разрешения Р Sun, JC Boyington, Current Protocols in Protein Science, Wiley)

Отсутствие иммуногенности, несмотря на большую молекулярную массу этих веществ, обусловлено отсутствием достаточной химической сложности. Однако при увеличении химической сложности путем присоединения к ε-аминогруппе полилизина дополнительных частей, таких как динитрофенол, или других соединений с низкой молекулярной массой, не являющихся иммуногенными, такая макромолекула становится иммуногенной.

Получаемый иммунный ответ направлен не только против спаренных соединений с низкой молекулярной массой, но и против гомополимера с высокой молекулярной массой. Обычно увеличение химической сложности соединения сопровождается увеличением его иммуногенности. Так, сополимеры некоторых аминокислот, таких как полиглутаминовой, аланиновой и лизиновой (poly-GAT), обычно обладают высокой иммуногенностью.

Поскольку многие иммуногены являются протеинами, важно понять структурные свойства этих молекул. Каждый из четырех структурных уровней белка вносит свой вклад в появление иммуногенности у молекулы. При инициации приобретенного иммунного ответа распознаются многие структурные характеристики и химические свойства соединений.

Например, антитела могут распознавать такие структурные характеристики протеина, как первичная структура (последовательность аминокислот), вторичные (структуры каркаса полипептидной цепи, такие как α-спираль или (β-складка) и третичные структуры (сформированные трехмерной конфигурацией белка, которая создается при складывании полипептидной цепи и поддерживается дисульфидными мостиками, водородными связями, гидрофобными взаимодействиями и т.д.) (рис. 3.1). Могут распознаваться и четвертичные структуры (сформированные наложением отдельных частей, если молекула состоит из более чем одной субъединицы белка) (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Четвертичная структура белков, возникающая из связи двух или более полипептидных цепей, которые формируют полимерный белок (адаптировано с разрешения Р Sun and JC Boyington, Current Protocols in Protein Science, Wiley)

Способность разрушаться

Для антигенов, активирующих Т-клетки, способность стимулировать иммунный ответ определяется возможностью взаимодействия с молекулами МНС, экпрессированными на антигенпрезентирующих клетках (АПК) . Последние должны вначале расщепить антиген, подвергнуть его ферментной деградации (этот процесс называется процессированием антигена), после чего антигенные эпитопы (небольшие фрагменты иммуногена) могут быть представлены на поверхности АПК. После деградации и возникновения нековалентной связи с МНС эти эпитопы стимулируют активацию и расширение клона антиген-специфичных эффекторных Т-клеток.

Чувствительность протеинового антигена к ферментативной деградации во многом зависит от двух свойств: 1) он должен быть достаточно стабильным для того, чтобы попасть к месту взаимодействия В- или Т-лимфоцитов, что необходимо для развития иммунного ответа; 2) соединение должно относительно легко поддаваться частичной ферментативной деградации, которая происходит во время процессирования антигена антигенпрезентирующих клеткок.

Пептиды, состоящие из D-аминокислот, которые устойчивы к ферментативной деградации, не являются иммуногенными, в то время как их L-изомеры, чувствительные к ферментам, являются иммуногенными. Напротив, углеводы , которые не подвергаются изменениям и не презентируются, не могут активировать Т-клетки, хотя активируют В-клетки.

В целом, чтобы быть иммуногенным, вещество должно обладать всеми этими четырьмя свойствами. Оно должно быть чужеродным тому, кому введено, иметь относительно большую молекулярную массу, обладать определенной степенью химической сложности и быть способным к деградации.

Гаптены

Как указывалось ранее, вещества, называемые гаптенами, не вызывают иммунного ответа в своей первоначальной форме из-за низкой молекулярной массы и простоты химического строения. Эти соединения не иммуногенны до тех пор, пока они не соединятся с носителями, обладающими сложной химической структурой и высокой молекулярной массой. Таким образом, иммунный ответ может быть вызван тысячами химических соединений, как с высокой, так и с низкой молекулярной массой при условии, что они соединены с носителями, обладающими сложной химической структурой и высокой молекулярной массой.

Другие условия появления иммуногенности

Существует также ряд других факторов, определяющих, будет ли вещество иммуногенным. Важную роль в том, будет ли данное вещество вызывать иммунную реакцию, играет генетическая организация (генотип) иммунизируемого индивидуума. Генетический контроль иммунной реактивности осуществляется в основном генами, картированными внутри МНС. Другой решающий фактор, определяющий иммуногенность веществ, - индивидуальный репертуар В- и Т-клеток.

Реакции приобретенного иммунитета запускаются после связывания антигенных эпитопов с антигенспецифичными рецепторами на В- и Т-лимфоцитах. Если у индивидуума отсутствует определенный клон лимфоцитов, состоящий из клеток, несущих идентичный антигенспецифичный рецептор, необходимый для ответа на данный антигенный стимул, иммунного ответа на такой эпитоп не будет. И, наконец, такие важные на практике факторы, как доза и метод введения антигена, также играют роль в проявлении веществом иммуногенности.

Недостаточные дозы антигена могут не вызвать иммунный ответ в связи с тем, что они будут не способны в должной мере активировать лимфоциты или потому что данная доза делает реагирующие клетки неотвечающими. Последнее из перечисленных явлений вызывает состояние толерантности к данному антигену. Возможность индуцировать иммунный ответ определяется не только необходимостью введения порогового количества антигена, но и числом вводимых доз. Далее будет показано, что для получения сильного иммунного ответа необходимо повторно ввести антиген.

Наконец, на результат иммунизации может повлиять путь введения антигена, поскольку именно он определяет, какие органы и популяции клеток будут вовлечены в реакцию. Антигены, вводимые наиболее распространенным способом - подкожно, обычно вызывают наиболее сильный иммунный ответ. Это связано с тем, что их захват, процессирование и представление (презентация) эффекторным клеткам осуществляются клетками Лангерганса, находящимися в коже и являющимися одними из наиболее эффективных АПК. Реакции на подкожное введение антигенов проявляются в лимфатических узлах, куда происходит отток лимфы от места введения.

Антигены, введенные внутривенно, переносятся вначале в селезенку, где могут индуцировать иммунологическую неотвечаемость, или толерантность, или, если они представлены антигенпрезентирующими клетками, вызвать иммунный ответ. Антигены, поступающие через рот (гастроинтестинальный путь), вызывают локальный антительный ответ в границах собственной пластинки кишечника, но часто приводят к возникновению системной толерантности к антигену. Наконец, введение антигенов через респираторный тракт (интраназальный путь) нередко вызывает аллергические реакции.

Поскольку иммунные реакции зависят от множества межклеточных взаимодействий, на тип и выраженность иммунного ответа влияют клетки, заполняющие орган, в который антиген доставляется первоначально. Обязательные для проявления иммуногенности условия, перечисленные ранее, составляют часть тонкого механизма контроля, описанного в следующих главах, который, с одной стороны, запускает приобретенный иммунный ответ, а с другой, защищает индивидуум от реакции на вещества в тех случаях, когда такие реакции являются вредными

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Иммуногенность (Иммуно- + греч. -genēs порождающий, производящий)

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Иммуногенность" в других словарях:

Иммуногенность способность антигена вызывать иммунный ответ вне зависимости от его иммунной специфичности. Степень иммуногенности зависит не только от свойств молекулы антигена, но и от условий введения в организм, а также дополнительных… … Википедия

иммуногенность - Способность препарата вызывать иммунный ответ. [Англо русский глоссарий основных терминов по вакцинологии и иммунизации. Всемирная организация здравоохранения, 2009 г.] Тематики вакцинология, иммунизация EN immunogenicityimmunogenic activity … Справочник технического переводчика

- (иммуно + греч. genes порождающий, производящий) способность вещества вызывать специфический иммунный ответ с развитием иммунитета … Большой медицинский словарь

иммуногенность - иммуног енность, и … Русский орфографический словарь

Иммуногенность - – способность веществ вызывать специфический иммунный ответ с развитием иммунитета … Словарь терминов по физиологии сельскохозяйственных животных

- (от греч. ἅπτω прикреплять) низкомолекулярные вещества, не обладающие иммуногенностью и приобретающие их при увеличении молекулярного веса (например за счет прикрепления к специальному белку носителю т. н. «шлепперу»). В… … Википедия

Основная статья: Гепатит В Вакцина против вируса гепатита B иммунобиологический препарат, группа вакцин против гепатита В, от разных производителей. Хотя вакцинация лишь один из нескольких способов предупреждения заболеваний,… … Википедия

- (греч. anti против + gennao создавать, производить) биоорганические вещества, которые обладают признаками генетической чужеродности (антигенности) и при введении в организм вызывают развитие иммунного ответа. Антигенность присуща не только белкам … Медицинская энциклопедия

- (лат. vaccinus коровий) препараты, получаемые из микроорганизмов или продуктов их жизнедеятельности; применяются для активной иммунизации людей и животных с профилактической и лечебной целями. Вакцины состоят из действующего начала специфического … Медицинская энциклопедия

Основная статья: Грипп Вакцина для профилактики гриппа, лекарственный препарат из группы биологических препаратов, обеспечивающий формирование краткосрочного иммунитета к вирусу гриппа, считается одним из самых эффективных средств профилактики… … Википедия

Церварикс рекомбинантная адсорбированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (ВПЧ), содержащая адъювант AS04. Представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ… … Википедия

Все вакцины, кроме генно-инжерных, гетерогенны по своему составу. Они содержат антигены разного размера и разной полимерности. Даже при введе­нии корпускулярных вакцин (живых или убитых) появляются продукты их распа­да, отличающиеся по физико-химическим свойствам.

Образуются олигомеры, мономеры и низкомолекулярные фрагменты. Последние способны взаимодейст­вовать со специфическими рецепторами иммунокомпетентных клеток, не вызы­вая иммунного ответа. Кроме того, очень крупные молекулы антигена с высокой степенью валентности также являются толерогенами.

Иммуногенность полных антигенов, входящих в состав вакцин, зависит от размера и полимерности их молекул, иммуногенность гаптенов - от их эпитоп- ной плотности на молекуле носителя. Низкополимерный антиген может вызывать не только слабый, но и качественно иной характер иммунного ответа по сравнению с высокополимерным антигеном. Прямая корреляция между иммуногенностью и полимерностью антигена имеет определенный предел, выше которого анти­ген приобретает толерогенные свойства. Это особенно характерно для полиса­харидных антигенов. Для белков свойственна толерантность, вызванная низко­полимерными антигенами.

С точки зрения молекулярной и клеточной иммунологии вакцина должна удовлетворять следующим требованиям:

1. Вакцина должна активировать вспомогательные клетки (макрофаги, денд­ритные клетки, клетки Лангерганса), участвующие в процессинге и презен­тации антигена.

2. Она должна содержать эпитопы для Т- и В-клеток, обеспечивающие необ­ходимое соотношение гуморального и клеточного иммунитета.

3. Она должна легко подвергаться процессированию, ее эпитопы должны об­ладать способностью взаимодействовать с антигенами гистосовместимо­сти класса I и (или) II.

4. Она должна индуцировать образование регуляторных клеток (Т-хелперов), эффекторных клеток (киллеров, Т-эффекторов ГЗТ, антителообразующих клеток) и клеток иммунологической памяти.

Идеальная вакцина должна удовлетворять двум основным требованиям: она должна быть безопасной и высоко эффективной. Она должна вводиться один раз и обеспечивать пожизненный иммунитет у 100% привитых. Таких вакцин пока нет. Несмотря на большие успехи в области совершенствования существующих вакцин и разработки новых препаратов длительность иммунитета, возникающего после введения большинства вакцин, мала даже при условии многоразового вве­дения одной и той же вакцины. Для некоторых вакцин она составляет всего 1 год (табл. 25). Указанные в таблице данные получены разными авторами в разное время и являются достаточно условными.

Вакцина	Годы
Коклюшная	3
Дифтерийный анатоксин	7-10
Столбнячный анатоксин	1-5
Против гепатита В	5
Коревая	15
Против краснухи	20
Против эпидемического паротита	8
Живая полиомиелитная	пожизненно
БЦЖ	7-10
Против гепатита А	4
Брюшнотифозная полисахаридная	2
Антирабическая	3
Против клещевого энцефалита	3
Менингококковая полисахаридная	2
Холерная	6 мес
Против чумы	1
Против сибирской язвы	1
Против туляримии	5
Бруцеллезная	1-2
Против гемофильной Ь инфекции	4

Сила иммунного ответа зависит от двух основных факторов: от свойств макроорганизма и особенностей антигенов, используемых для иммунизации.

Иммуногенность антигенов, получаемых из возбудителей инфекционных болез­ней, неодинакова. Наиболее иммуногенны экзотоксины и поверхностные ан­тигены микроорганизмов. Иммуногенность вакцины во многом зависит, на­сколько удачны выбраны антигены для конструирования препарата. При недостаточной его иммуногенности используют неспецифические иммуности­муляторы (адъюванты). Их много, механизмы их действия разнообразны. Одни из них направлены на изменение свойств антигена, другие - на стимуляцию функций иммунной системы организма. В конечном счете иммуностимуляция связана с активированием иммунокомпетентных клеток, усилением их проли­ферации и дифференцировки. В практике вакцинации в качестве иммуности­муляторов используют гидроокись алюминия, фосфат алюминия, фосфат каль­ция. В состав вакцины против гемофильной палочки входит белковый носитель

(столбнячный анатоксин), а в состав вакцины гриппол - синтетический стиму­лятор полиоксидоний.

Трудности в создании высокоэффективных вакцин связаны также с особен­ностями макрорганизма, его генотипа, фенотипа, с существованием двух видов иммунитета (гуморального и клеточного), которые регулируются разными суб­популяциями клеток-хелперов (Тх1 и Тх2). Поствакцинальный иммунитет скла­дывается из двух видов иммунных реакций: гуморальной и клеточной. Отсутствие циркулирующих антител еще не является доказательством слабого иммунитета. В основе резистентности к некоторым видам инфекций лежат клеточные меха­низмы, поэтому вакцины, используемые для профилактики этих инфекций, дол­жны формировать клеточный иммунитет.

Иммуногенность вакцин составляет основу ее эффективности. Как прави­ло, корпускулярность вакцин (живых, убитых) обеспечивает необходимую имму­ногенность, в остальных случаях часто приходится использовать дополнитель­ные методы повышения иммуногенности вакцин.

Способы повышения иммуногенности вакцин

1. Использование оптимальной концентрации антигена.

2. Очистка вакцин от низкомолекулярных веществ, способных вызывать спе­цифическую или неспецифическую супрессию иммунного ответа.

3. Агрегация антигена с помощью ковалентного связывания и других методов комплексообразования.

4. Включение в вакцину максимального количества эпитопов антигена.

5. Сорбция на веществах, создающих депо антигена (гидроокись алюминия, фосфат кальция и пр.).

6. Использование липосом (водно-масляной эмульсии).

7. Добавка микробных, растительных и других видов адъювантов.

8. Связывание слабого антигена с носителем (столбнячным, дифтерийным анатоксинами и др.).

9. Усиление иммуногенных свойств вакцины с помощью искусственных носи­телей-адъювантов (полиоксидоний и др.).

10. Включение антигена в микрокапсулы, обладающие адъювантными свойствами и обеспечивающие выброс антигена через заданный промежуток времени.

11. Улучшение условий процессинга и презентации антигена. Использование антигенов гистосовместимости класса I и II или антител к этим антигенам.

ЮЛ. Антигены

10.1.1. Общие представления

Онтогенез каждого макроорганизма про­ходит в непосредственном контакте с чуже­родными для него клетками, доклеточными формами жизни, а также отдельными моле­кулами биологического происхождения. Все эти объекты, будучи чужеродными, таят в себе огромную опасность: контакт с ними мо­жет нарушить гомеостаз, повлиять на течение биологических процессов и даже повлечь ги­бель макроорганизма. Поэтому чужеродные биологические объекты представляют собой эволюционно сформировавшийся ранний сигнал опасности для иммунной системы: они являются основным раздражителем и ко­нечной точкой приложения системы приоб­ретенного иммунитета. Совокупность таких объектов, как явления биологического мира, получила название антиген (от греч. anti - против и genos - создавать).

Антиген - это биополимер органичес­кой природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Теоретически антигеном может быть мо­лекула любого органического вещества, как вредного для макроорганизма, так и безвред­ного. В частности, антигенами являются ком­поненты и продукты жизнедеятельности бак­терий, грибов, простейших, вирусных частиц, организмов животных и растений.

Антигены имеют самое разнообразное про­исхождение. В сущности, они являются про­дуктом природного биологического синтеза любого чужеродного организма. В ряде случа­ев антигены могут образовываться в собствен­ном организме при структурных изменениях

уже синтезированных молекул при биодегра­дации, нарушении их нормального биосинтеза (эпигенетическая мутация) или генетической мутации клеток. Кроме того, антигены могут быть получены искусственно в результате на­учной или производственной деятельности человека, в том числе путем направленного химического синтеза. Однако в любом случае молекулу антигена будет отличать генетичес­кая чужеродность по отношению к макроор­ганизму, в который она попала.

Антигены могут проникать в макроорга­низм самыми различными путями: через кож­ные покровы или слизистые, непосредствен­но во внутреннюю среду организма, минуя покровы, - или образовываясь внутри него. Антигены распознаются иммунокомпетент-ными клетками и вызывают каскад разнооб­разных иммунных реакций, направленных на их инактивацию, разрушение и удаление.

По современным представлениям, учение об антигенах является ключевым для понима­ния основ молекулярно-генетических меха­низмов иммунной защиты макроорганизма, а также принципов иммунотерапии и имму­нопрофилактики.

10.1.2. Свойства антигенов

Антигены обладают рядом характерных свойств: антигенностью, специфичностью и иммуногенностью.

10.1.2.1. Антигенность

Под антигенностью понимают потенциаль­ную способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов). Иными словами, антиген дол­жен выступать специфическим раздражителем по отношению к иммунокомпетентным клет­кам. При этом взаимодействие компоненты иммунной системы происходит не со всей

молекулой одновременно, а только с ее не­большим участком, который получил название «антигенная детерминанта», или «эпитоп».

Различают линейные, или секвенциальные, антигенные детерминанты (например, пер­вичная аминокислотная последовательность пептидной цепи) и поверхностные, или кон-формационные (расположенные на повер­хности молекулы антигена и возникшие в результате вторичной или более высокой кон-формации). Кроме того, существуют конце­вые эпитопы (расположенные на концевых участках молекулы антигена) и центральные. Определяют также «глубинные», или скрытые, антигенные детерминанты, которые проявля­ются при разрушении биополимера.

Размер антигенной детерминанты невелик, но может варьировать. Он определяется осо­бенностями антиген-рецепторной части фак­тора иммунитета, с одной стороны, и видом эпитопа - с другой. Например, антигенсвя-зывающий участок молекулы иммуноглобу­лина (как сывороточного, так и рецептора В-лимфоцита) способен распознать линей­ную антигенную детерминанту, образованную всего лишь 5 аминокислотными остатками. Конформационная детерминанта по сравне­нию с линейной несколько больше - для ее образования требуется 6-12 аминокислотных остатков. Рецепторный аппарат Т-лимфоци-тов ориентирован на иные по строению и раз­меру антигенные детерминанты. В частнос­ти, Т-киллеру для определения чужеродности требуется нанопептид, включенный в состав МНС I класса; Т-хелперу при распознавании «свой-чужой» необходим олигопептид разме­ром 12-25 аминокислотных остатков в комп­лексе с МНС II класса.

Структура и состав эпитопа имеют кри­тическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой анти­генной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация при­водит к полной или частичной потере анти­генных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена.

Так как молекулы большинства антигенов имеют довольно большие размеры, в их струк­туре определяется множество антигенных де-

терминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов. Поэтому антигенность вещества зависит от наличия и числа антигенных детер­минант в структуре его молекулы.

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как имму-нокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

В норме иммунная система невосприим­чива к собственным биополимерам. Если на какой-либо биополимер в макроорганизме возникла реакция, то, соответственно, он приобрел черты чужеродности и перестал вос­приниматься иммунной системой как «свой». Подобное событие может возникнуть при некоторых патологических состояниях как результат нарушения регуляции иммунного ответа (см. «аутоантигены», «аутоантитела». «аутоиммунитет», «аутоиммунные болезни»).

Чужеродность находится в прямой зависи­мости от «эволюционного расстояния» между организмом-реципиентом и донором анти­генов. Чем дальше в филогенетическом раз­витии организмы отстоят друг от друга, тем большей чужеродностью и, следовательно, иммуногенностью обладают их антигены по отношению друг к другу. Это свойство ис­пользуют биологи и палеонтологи (при изуче­нии филогенеза, уточнении классификации и т.д.), судебно-медицинские эксперты и кри­миналисты (установление кровного родства, принадлежности улик, фальсификации пи­щевых продуктов и т. д.).

Чужеродность заметно проявляется даже между особями одного вида. Отмечено, что единичные замены аминокислот, составляю­щих основу внутривидового полиморфизма, эффективно распознаются антителами в се­рологических реакциях.

Вместе с тем антигенные детерминанты да­же генетически неродственных животных или

структурно различных биополимеров могут иметь определенное подобие. В этом случае их антигены оказываются способными специ­фически взаимодействовать с одними и теми же факторами иммунитета. Такие антигены получили название перекрестно реагирующих. Описанное явление характерно, например, для альбуминов, коллагенов, миоглобинов различ­ных видов животных. Обнаружено также сходс­тво антигенных детерминант стрептококка, сарколеммы миокарда и базальной мембраны почек, Treponema pallidum и липидной вытяжки из миокарда крупного рогатого скота, возбуди­теля чумы и эритроцитов человека О (I) группы крови. Явление, когда один микроб маскирует­ся антигенами другого микроба или макроорга­низма для «защиты» от факторов иммунитета, получило название антигенная мимикрия.

10.1.2.2. Иммуногенность

Иммуногенность - потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

1. Молекулярные особенности антигена;

2. Клиренс антигена в организме;

3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоимму-ногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликопротеиды, липопротеиды, - способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, пост-

роенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминок-слот, составляющих молекулу белка. Пептиды, построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и вы-сокоиммуногенны. Полипептидная цепочка, построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп­ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуноген­ность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической то­лерантности (см. гл. 11, разд. 11.6).

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, в их спектре существует определенная иерархия. Она проявляется тем, что эпитопы различают­ся по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител будут преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминант-ности. По современным представлениям, им-мунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирую-щим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных анти-

генов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии - его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена ос-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны - цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуно-генность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографически-ми особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы - накожно, БЦЖ - внутрикожно, АКДС - под­кожно, против столбняка - внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию - иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

lgH = alfa+ betalgD,

где al и be - коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и им-мунореактивность макроорганизма; Н - сила иммунного ответа; D - количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, ин-

бредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. В ходе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультиген-ный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам - выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма - его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума в разные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом,

Иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на

Введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного

I препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 45 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов, - кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.

10.1.2.3. Специфичность

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа - необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов анти-генреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом. Подсчитано, что на отдельные антигенные детерминанты одновременно ре­агирует до ста различных клонов эффектор-ных лимфоцитов. Это обусловливает широкий спектр варьирования аффинности специфичес­ких иммуноглобулинов, и такие иммуноглобу­лины называют поликлональными.

10.1.3. Классификация антигенов Основываясь на отдельных характерных свойствах, все многообразие антигенов может быть подразделено на несколько классифика­ционных групп:

По происхождению,

По природе,

По молекулярной структуре,

По степени иммуногенности,

По степени чужеродности,

По направленности активации и обеспе­ченности иммунного реагирования.

По происхождению различают экзоген­ные (возникшие вне организма) и эндоген­ные (возникшие внутри организма) антигены. Среди эндогенных особого внимания заслу­живают ауто- и неоантигены.

Аутогенные антигены (аутоантигены), или антигены собственного организма, - это

структурно неизмененные молекулы, синтези­руемые в организме в физиологических усло­виях. В норме аутоантигены не вызывают ре­акцию иммунной системы вследствие сформи­ровавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета - это так называемые забарьерные антигены. При срыве толерантности или нарушении целост­ности биологических барьеров (наиболее час­тая причина - травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон ау-тореактивных лимфоцитов).

От аутоантигенов следует отличать неоан­тигены, которые возникают в организме в результате мутаций. После модификации мо­лекулы приобретают черты чужеродности.

По природе: биополимеры белковой (протеиды) и небелковой природы (полиса­хариды, липиды, липополисахариды, нуклеи­новые кислоты и пр.).

По молекулярной структуре: глобуляр­ные (молекула имеет шаровидную форму) и фибриллярные (форма нити).

По степени иммуногенности: полно­ценные и неполноценные. Полноценные ан­тигены обладают выраженной антигеннос-тью и иммуногенностью - иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют доста­точно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета.

Неполноценные антигены, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), напротив, не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью. Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодейс­твовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). Чаще всего гапте-нами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса меньше 10 кДа).

При определенных условиях удается за­ставить иммунную систему макроорганизма

специфически реагировать на гаптен как на полноценный антиген и вырабатывать фак­торы иммунитета. Для этого необходимо ис­кусственно укрупнить молекулу гаптена - соединить ее прочной связью с достаточно большой белковой молекулой. Молекула бел­ка-носителя получила название шлеппер (от нем. schlepper - буксир). Синтезированный таким образом конъюгат будет обладать всеми свойствами полноценного антигена и вызы­вать при введении в организм выработку ан­тител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптенной части комплекса. При этом спе­цифичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуно-генность - белком-носителем.

Используя для иммунизации конъюгаты, получают антитела к гормонам, лекарствен­ным препаратам и другим низкоиммуно-генным соединениям. Созданные на осно­ве антител к низкомолекулярным веществам диагностикумы, диагностические наборы и иммуносорбенты позволили значительно рас­ширить возможности и повысить эффектив­ность лабораторной диагностики и фармако­терапии, а также синтеза и выделения особо чистых биоорганических соединений.

По степени чужеродности: ксено-, ал­ло- и изоантигены. Ксеногенные антигены (или гетерологичные) - общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Впервые феномен общности ряда антигенов у животных различных видов был отмечен Д. Форсманом (1911). Ученый иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Оказалось, что полученная в ходе эксперимента иммунная сыворотка бы­ла способна взаимодействовать не только с антигенами морской свинки, но также агглю­тинировать эритроциты барана. Позже было установлено, что морская свинка и баран име­ют ряд структурно сходных антигенных детер­минант, дающих перекрестное реагирование. В дальнейшем перечень подобных ксеногенных антигенов был расширен десятками и сотнями пар и даже триплетов, которые формировали между собой как теплокровные, так и холод­нокровные животные, растения и микробы. Все эти антигены получили обобщенное на-

звание антигены Форсмана. В настоящее время антигены Форсмана рассматривают в истори­ческом аспекте, а исследование гетероанти-генов широко применяется в судебно-меди­цинской экспертизе, палеонтологии и других областях медицины и естествознания.

Аллогенные антигены (или групповые) - об­щие для генетически неродственных орга­низмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВО и др.) и многие другие. Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несов­местимы - они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании груп­повых антигенов могут быть подразделены на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана-Уайта) и эпидемиологического прогнозирования.

Изогенные антигены (или индивидуаль­ные) - общие только для генетически иден­тичных организмов, например для однояйцо­вых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке. Примером таких антигенов в популяции лю­дей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий - типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления.

В пределах отдельного организма в опреде­ленных анатомо-морфологических образовани­ях (например, органах или тканях) обнаружива­ются специфичные для них антигены, которые в других органах и тканях больше не встреча­ются. Это, например, раковоэмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, трансферрин). Такие антигены получили обобщенное назва­ние органо- и тканеспецифтеских.

Отдельным критерием классификации является направленность активации и обеспеченность иммунного реагирова­ния в ответ на внедрение антигена. В зависи­мости от физико-химических свойств вещест­ва, условий его внедрения, характера реакции и реактивности макроорганизма различают иммуногены, толерогены и аллергены.

Иммуногены при попадании в организм спо­собны индуцировать продуктивную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антите­ла, антигенореактивные клоны лимфоци­тов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, имму­нотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний.

Толероген является полной противополож­ностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вы­зывает включение альтернативных механиз­мов, приводящих к формированию иммуноло­гической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена (см. разд. 11.6). Толерогену, как правило, присуща мономер­ность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов. Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и ал­лергии путем наведения искусственной неот­вечаемости на отдельные антигены.

Аллерген также воздействует на систему приобретенного иммунитета. Однако, в отли­чие от иммуногена, производимый им эффект формирует патологическую реакцию организ­ма в виде гиперчувствительности немедлен­ного или замедленного типа (см. разд. 11.4). По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике ал­лергены применяют для диагностики инфек­ционных и аллергических заболеваний.

Среди иммуногенов выделяют две груп­пы антигенов, различающихся по необходи­мости вовлечения Т-лимфоцитов в индук­цию иммунного ответа. Это - Т-зависимые и Т-независимые антигены. Иммунная реакция в ответ на введение Т-зависимого антиге­на реализуется при обязательном участии Т-лимфоцитов (Т-хелперов). К Т-зависи-мым относится большая часть известных ан­тигенов. В то же время для развития иммун­ного ответа на Т-независимые антигены не требуется привлечение Т-хелперов. Эти ан­тигены способны непосредственно стимули­ровать В-лимфоциты к антителопродукции, дифференцировке и пролиферации, а также вызывать иммунный ответ у бестимусных

животных. Т-независимые антигены имеют относительно простое строение. Это круп­ные молекулы с молекулярной массой более 10^ 3 кДа, они поливалентны и имеют моно­тонно повторяющиеся последовательности с многочисленными однотипными эпитопами. Т-независимые антигены обладают митоген-ным действием и способны индуцировать поликлональную реакцию. В качестве при­мера можно привести полимерную форму флагеллина (сократительный белок жгути­ков бактерий), Л ПС, туберкулин, сополиме­ры D-аминокислот и др.

От Т-независимых антигенов следует отличать суперантигены. Это условный термин, введенный для обозначения группы веществ, в основном, микробного происхождения, которые могут не­специфически вызывать поликлональную реак­цию. В организме в обход естественного процес-синга антигена цельная молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенп-резентирующей клетки и Т-хелпера и нарушать распознавание «свой-чужой». Установлено, что молекула суперантигена самостоятельно связы­вается с межклеточным комплексом «антиген гистосовместимости II класса - Т-клеточный рецептор» и формирует ложный сигнал распоз­навания чужеродной субстанции. В процесс не­специфической активации одновременно вовле­кается огромное количество Т-хелперов (до 20 % от общей массы и более), возникает гиперпро­дукция цитокинов, за которой следует поликло-нальная активация лимфоцитов, их массовая ги­бель вследствие апоптоза и развитие вторичного функционального иммунодефицита.

На сегодняшний день свойства суперанти­гена обнаружены у стафилококкового энте-ротоксина, белков вирусов Эпштейна-Барр, бешенства, ВИЧ и некоторых других микро­бных субстанций.

10.1.4. Антигены организма человека

Начало изучению аллоантигенных свойств тканей было положено К. Ландштайнером, который в 1900 г. открыл систему групповых антигенов эритроцитов (АВО). В организме человека выделяют множество разнообразных антигенов. Как биологические объекты, они нужны не только для полноценного развития и функционирования всего организма в целом,

но также несут важную информацию, столь необходимую для клинико-лабораторной диа­гностики при определении иммунологической совместимости органов и тканей в трансплан­тологии, а также в научных исследованиях.

С позиций клинической медицины наиболь­ший интерес и важность из числа группоспеци-фических (аллогенных) антигенов представляют антигены групп крови, среди индивидуально специфических (изогенны) - антигены гисто­совместимости, а в группе органо- и тканеспеци-фических - раковоэмбриональные антигены.

10.1.4.1. Антигены групп крови человека

Антигены групп крови человека легко опре­деляются на мембране эритроцитов, поэтому они получили название «эритроцитарные ан­тигены». На сегодняшний день известно более 250 различных эритроцитарных антигенов.

Наиболее важное клиническое значение имеют антигены системы АВ0 и Rh (ре­зус-фактор): их необходимо учитывать при проведении гемотрансфузионной терапии, пересадке органов и тканей, предупреж ie нии и лечении иммуноконфликтныхослож-нений беременности и т. д.

Антигены системы АВО располагаются на на­ружной мембране всех клеток крови и тканей человека, но наиболее выражены на эритроци­тах. Кроме того, у большинства людей (80 %) эти антигены обнаруживаются в плазме крови, лимфе, секретах слизистых и других биоло­гических жидкостях. Антигены системы АВО синтезируются ядросодержащими предшест­венниками эритроцитов и многими другими клетками организма. Они свободно секретиру-ются в межклеточное пространство и поэтому могут появиться на мембране клетки либо как продукт клеточного биосинтеза, либо в резуль­тате сорбции из межклеточных жидкостей.

Антигены системы АВО представляют собой высокогликозилированные пептиды: 85 % при­ходится на углеводную часть и 15 % - на поли­пептидную. Пептидный компонент состоит из 15 аминокислотных остатков. Он постоянен для всех групп крови АВО и иммунологически инер­тен. Иммуногенность молекулы антигена систе­мы АВО определяется его углеводной частью.

В системе антигенов АВО выделяют три вари­анта антигенов, различающихся по строению углеводной части: Н, А и В. Базовой молекулой является антиген Н, специфичность которого определяют три углеводных остатка. Антиген А имеет в структуре дополнительный, четвертый углеводный остаток- N-ацетил-D-галактозу, а антиген В - D-галактозу Антигены системы АВО имеют независимое аллельное наследо­вание, что определяет наличие в популяции 4 групп крови: 0(1), А (II), В (III) и AB(IV). Кроме того, антигены А и В имеют несколько аллотипов (например, А1, A2, А3... или В1, В 2 , В 3 ...), которые встречаются в популяции людей с различной частотой.

Определяют групповую принадлежность пациента по системе антигенов АВО в реак­ции агглютинации - эритроциты пациента тестируются специфическими групповыми антисыворотками. Однако, учитывая высо­кий популяционный полиморфизм данной антигенной системы, перед гемотрансфузией в обязательном порядке проводят биологи­ческую пробу на совместимость реципиента и препарата донорской крови. Ошибка в опре­делении групповой принадлежности и пере­ливание пациенту несовместимой по группе крови, как правило, приводит к развитию острого состояния - внутрисосудистого ге­молиза вплоть до гемолитического шока и гибели пациента.

Второй важнейшей системой эритроцитарньгх антигенов является система резус (Rh) - так на­зываемые резус-антигены или резус-факторы. Эти антигены синтезируются предшественниками эритроцитов и обнаруживаются главным образом на эритроцитах, так как они нерастворимы в био­логических жидкостях. По химической структуре резус-антиген представляет собой термолабиль­ный липопротеид. Выделяют 6 разновидностей этого антигена. Генетическая информация о его строении находится в многочисленных аллелях трех сцепленных между собой локусов (D/d, С/с, Е/е). В зависимости от наличия или отсутствия резус-антигена, в популяции людей различают две группы: резус-положительные и резус-отри­цательные индивидуумы.

Совпадение по резус-антигену важно не только при переливании крови, но также для течения и исхода беременности.

При беременности «резус-отрицательной» матери «резус-положительным» плодом мо­жет развиться «резус-конфликт». Это пато­логическое состояние связано с выработкой антирезусных антител, способных вызвать иммунологический конфликт: невынаши­вание беременности или желтуху новорож­денного (внутрисосудистый иммунный ли-зис эритроцитов).

Эпитопная плотность антигена на мембране эритроцитов невысока. Кроме того, его моле­кула недостаточно удобна для взаимодействия с антителами. Поэтому «резус-антигены» оп­ределяют на мембране эритроцитов в реакции непрямой агглютинации (реакция Кумбса).

10.1.4.2. Антигены гистосовместимости

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) им-мунного реагирования и другие эффекты.

Большая заслуга в изучении МНС, как яв­ления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим ос­новоположниками иммуногенетики.

Впервые МНС был обнаружен в 60-х годах XX в. в опытах на генетически чистых (инбредных) линиях мышей при попытке межлинейной пе­ресадки опухолевых тканей (П. Горер, Г. Снелл). У мышей этот комплекс получил название Н-2 и был картирован в 17-й хромосоме.

У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначи­ли как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоци­тами. Биосинтез HLA определяется генами,

локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.

МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплаз-матической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству. Различают два основных класса молекул МНС. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ, а МНС II класса- гуморальный. Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индиви­дуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.

МНС I класса состоит из двух нековалент-но связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи (рис. 10.1). Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (alfa1-, а2- и а3-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на а3-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Альфа-цепь обладает высокой сорбцион-ной способностью по отношению к пептидам Это свойство определяется all- и а2-домена-ми, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» - гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в та­ком виде легко выявляется специфическими антителами.

Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально соби­рается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, пере­носятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную ус­тойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).

Для МНС I класса характерна высокая ско­рость биосинтеза - процесс завершается за 6 часов. Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутс­твует биосинтез) и клеток ворсинчатого тро-фобласта («профилактика» отторжения пло­да). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, напри­мер gama-интерферона.

В настоящее время у человека различают более 200 различных вариантов HLA I класса. Они кодируются генами, картированными в трех основных сублокусах 6-й хромосомы и наследуются и проявляются независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локус А объединяет более 60 вариантов, В - 130, а С - около 40.

Типирование индивидуума по HLA I класса проводится на лимфоцитах серологическими методами - в реакции микролимфоцитолиза со специфическими сыворотками. Для диагнос­тики используют поликлональные специфи­ческие антитела, обнаруживаемые в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также моноклональные.

Учитывая независимое наследование генов сублокусов, в популяции формируется беско­нечное множество неповторяющиеся комби­наций HLA I класса. Поэтому каждый человек строго уникален по набору антигенов гистосов-местимости, исключение составляют только однояйцовые близнецы, которые абсолютно похожи по набору генов. Основная биологи­ческая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуаль­ность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLA I класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров (СD8 + -лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.

В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение (рис. 10.1). Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь - два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков - внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.

Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II клас­са образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем пос­ледний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.

В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.

В-четвертых, МНС II класса экспресси-руется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.

Биосинтез МНС II класса протекает в эн-доплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена ga-интерферо-ном и снижена простагландином Е 2 .

У мыши антиген гистосовместимости по­лучил название la-антиген, а у человека, по аналогии, - HLAII класса.

По имеющимся данным, человеческому организму свойственен чрезвычайно высо­кий полиморфизм HLA II класса, который в большей степени определяется особенностя­ми строения бета-цепи. В состав комплекса входят продукты трех основных локусов: HLA DR, DQ и DP. При этом локус DR объединяет около 300 аллельных форм, DQ - около 400, a DP - около 500.

Наличие и тип антигенов гистосовмес­тимости II класса определяют в серологи­ческих (микролимфоцитотоксический тест) и клеточных реакциях иммунитета (сме­шанная культура лимфоцитов, или СКЛ). Серологическое типирование МНС II класса производят на В-лимфоцитах с использо­ванием специфических антител, обнаружи­ваемых в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также син­тезированных методами генной инженерии. Тестирование в СКЛ позволяет выявить ми­норные компоненты МНС II класса, не опре­деляемые серологически. В последнее время все чаще применяют ПЦР.

Биологическая роль МНС II класса чрез­вычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного им­мунного ответа. Фрагменты молекулы анти­гена экспрессируются на цитоплазматичес-кой мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК). Это еще более узкий круг сре­ди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем - В-лимфоцит и макрофаг. Структура МНС II класса с вклю-

ченным в него пептидом в комплексе с ко-факторными молекулами CD-антигенов вос­принимается и анализируется Т-хелперами (СD4 + -лимфоциты). В случае принятия ре­шения о чужеродности включенного в МНС II класса пептида Т-хелпер начинает синтез соответствующих иммуноцитокинов, и вклю­чается механизм специфического иммунного реагирования. В итоге активируется проли­ферация и окончательная дифференцировка антигенспецифичных клонов лимфоцитов и формирование иммунной памяти.

Помимо описанных выше антигенов гисто-совместимости, идентифицирован III класс молекул МНС. Локус, содержащий кодирую­щие их гены, вклинивается между I и II клас­сом и разделяет их. К МНС III класса относят­ся некоторые компоненты комплемента (С2, С4), белки теплового шока, факторы некроза опухоли и др.

10.1.4.3. Опухольассоциированные антигены

Первые указания на наличие в опухолях специфических антигенов датируются 40-ми годами XX в. В 1948-1949 гг. Л. А. Зильбер, видный отечественный микробиолог и имму­нолог, при разработке вирусной теории рака доказал существование антигена, специфич­ного для опухолевой ткани. Позже, в 60-х годах XX в., Г. И. Абелев (в опытах на мышах) и Ю. С. Татаринов (при обследовании лю­дей) обнаружили в сыворотке крови больных первичным раком печени эмбриональный вариант сывороточного альбумина - альфа-фетопротеин. К настоящему моменту опу­хольассоциированные антигены обнаружены и охарактеризованы для многих опухолей, и были даже клонированы их гены. Однако не все опухоли содержат специфические мар­керные антигены, и не все маркеры обладают строгой тканевой специфичностью.

Опухольассоциированные антигены клас­сифицируют по локализации и генезу. По местонахождению различают сывороточные, секретируемые опухолевыми клетками в меж­клеточную среду, и мембранные. Последние по­лучили название опухолеспецифтеских транс­плантационных антигенов, или TSTA (аббр. от англ. Tumor-specific transplantation antigen).

В зависимости от природы выделяют вирус­ные, эмбриональные, нормальные гиперэкспрес-сируемые и мутантные антигены, ассоции­руемые с опухолями. Вирусные опухольассо­циированные антигены, по сути, являются белками онковирусов. Эмбриональные анти­гены в норме синтезируются в зародышевом периоде. Это, например, альфа-фетопротеин (см. выше); нормальный протеин тестикул, MAGE 1, 2, 3 и др. - маркеры нормальных семенников, а также меланомы, рака молоч­ной железы и пр.; хорионический гонадотро-пин - в норме синтезируется в плаценте, а также при хориокарциноме и других опухо­лях. В меланоме в большом количестве синте­зируется нормальный фермент тирозиназа.

Из мутантных белков следует отметить характерный для многих опухолей протеин Ras - ГТФ-связывающий белок, участвую­щий в трансмембранном проведении сигнала. Маркерами рака молочной и поджелудочной желез, карцином кишечника являются моди­фицированные муцины (MUC 1, 2 и др.).

Из общих свойств опухольассоциированных антигенов необходимо отметить, что в боль­шинстве своем они представляют собой про­дукты экспрессии генов, в норме включаемых только в эмбриональном периоде. Они являют­ся слабыми иммуногенами, хотя в отдельных случаях могут индуцировать реакцию цитоток-сических Т-лимфоцитов (Т-киллеров) и рас­познаваться в составе молекул МНС (HLA) I класса. Направленные против опухольассоци­ированных антигенов специфические антитела, в сущности, не угнетают рост опухолей, а, на­оборот, вызывают иммунодепрессию.

10.1.4.4. CD-антигены

На мембране клеток обнаруживаются груп­повые антигены, объединяющие клетки, име­ющие сходные морфофункциональные харак­теристики или находящиеся на определенной стадии развития. Эти маркерные молекулы получили название антигенов кластеров диф-ференцировки клетки, или CD-антигенов (аббр. от англ. Cell Differentiation Antigens, или Claster Definition). По структуре они пред­ставляют собой гликопротеиды, многие из которых относятся к суперсемейству имму­ноглобулинов.

CD-антигены используют для выявления отличий в группах клеток, из которых на­иболее широкое распространение получи­ли маркеры иммунокомпетентных клеток. Например, CD3 экспрессируется на попу­ляции Т-лимфопитов, CD4 характерен для субпопуляции Т-хелперов, a CD8 - ци-тотоксических Т-лимфоцитов Т-киллеров. CDlla обнаруживается на цитоплазмати-ческих мембранах моно- и гранулонитов, а CDllb - на естественных киллерах. CD19-22 являются маркерами В-лимфоцитов.

Список CD-маркеров довольно обшир­ный, он насчитывает около 200 вариантов. Основные CD-маркеры клеток, участвующих в иммунном ответе, представлены в табл. 10.1. Информация о структуре закодирована в раз­личных участках генома, а экспрессия зави­сит от стадии дифференцировки клетки и ее функционального состояния.

CD-антигены имеют диагностическое зна­чение в клинике иммунодефицитных состо­яний, а также в научно-исследовательской работе. Типирование CD-маркеров осущест­вляется в серологических реакциях с исполь­зованием моноклональных антител (реакция иммунофлюоресценции, цитотоксический тест и др.).

10.1.5. Антигены микробов

В структуре микробов определяется не­сколько типов антигенов. При этом анти­генный состав микроба во многом зависит от его эволюционного и таксономического положения. Принципиальные различия име­ют антигены бактерий, вирусов, грибов и простейших.

Вместе с тем микробные антигены могут быть общими для отдельных систематических категорий. Так, существуют антигены, харак­терные для целых семейств, родов и видов. Внутри видов могут быть выделены серо­логические группы (серогруппы), варианты (серовары) или типы (серотипы). Антигены микробов используют для получения вакцин и сывороток, необходимых для диагностики, профилактики и лечения инфекционных или аллергических заболеваний, а также в диа­гностических реакциях.

10.1.5.1. Антигены бактерий

В структуре бактериальной клетки разли­чают жгутиковые, соматические, капсуль-ные и некоторые другие антигены (рис. 10.2). Жгутиковые, или Н-антигены, локализуют­ся в локомоторном аппарате бактерий - их жгутиках. Они представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При на­гревании флагеллин денатурирует, и Н-ан-тиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген.

Соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу со­ставляют ЛПС. О-антиген проявляет термос­табильные свойства - он не разрушается при длительном кипячении. Однако соматичес­кий антиген подвержен действию альдегидов (например, формалина) и спиртов, которые нарушают его структуру.

Если проиммунизировать животное жи­выми бактериями, имеющими жгутики, то будут вырабатываться антитела, на­правленные одновременно против О- и Н-антигенов. Введение животному про­кипяченной культуры стимулирует био­синтез антител к соматическому антигену. Культура бактерий, обработанная фено-

лом, вызовет образование антител к жгу­тиковым антигенам.

Капсульные, или К-антигены, располагаются наповерхности клеточной стенки. Встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты). В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из по­липептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В, и L. Наибольшая термостабильность ха­рактерна для типа А, он не денатурирует даже при длительном кипячении. Тип В выдержи­вает непродолжительное нагревание (около 1 часа) до 60 °С. Тип L быстро разрушается при этой температуре. Поэтому частичное удале­ние К-антигена возможно путем длительного кипячения бактериальной культуры.

На поверхности возбудителя брюшного ти­фа и других энтеробактерий, которые облада­ют высокой вирулентностью, можно обнару­жить особый вариант капсульного антигена. Он получил название антигена вирулентнос­ти, или Vi-антигена. Обнаружение этого ан­тигена или специфичных к нему антител име­ет большое диагностическое значение.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и некоторые другие белки, которые секрети-руются бактериями в окружающую среду (на­пример, туберкулин). При взаимодействии со специфическими антителами токсины, фер­менты и другие биологически активные моле­кулы бактериального происхождения теряют свою активность. Столбнячный, дифтерий­ный и ботулинический токсины относятся к числу сильных полноценных антигенов, поэ­тому их используют для получения анатокси­нов для вакцинации людей.

В антигенном составе некоторых бактерий выделяется группа антигенов с сильно выра­женной иммуногенностью, чья биологическая активность играет ключевую роль в формиро­вании патогенности возбудителя. Связывание таких антигенов специфическими антителами практически полностью инактивирует виру­лентные свойства микроорганизма и обеспечи­вает иммунитет к нему. Описываемые антиге­ны получили название протективных. Впервые протективный антиген был обнаружен в гной-

ном отделяемом карбункула, вызванного ба­циллой сибирской язвы. Это вещество являет­ся субъединицей белкового токсина, которая ответственна за активацию других, собственно вирулентных субъединиц - так называемого отечного и летального факторов.

10.1.5.2. Антигены вирусов

В структуре вирусной частицы различают несколько групп антигенов: ядерные (или ко­ровью), капсидные (или оболочечные) и су-перкапсидные. На поверхности некоторых вирусных частиц встречаются особые V-ан-тигены- гемагглютинин и фермент нейра-минидаза. Антигены вирусов различаются по происхождению. Часть из них - вирусоспе-цифические. Информация об их строении картирована в нуклеиновой кислоте вируса. Другие антигены вирусов являются компо­нентами клетки хозяина (углеводы, липиды). они захватываются во внешнюю оболочку ви­руса при его рождении путем почкования.

Антигенный состав вириона зависит от стро­ения самой вирусной частицы. Антигенная специфичность простоорганизованных виру­сов связана с рибо- и дезоксирибонуклеопро-теинами. Эти вещества хорошо растворяются в воде и поэтому обозначаются как S-антиге-ны (от лат. solutio - раствор). У сложноорга-низованных вирусов часть антигена связана с нуклеокапсидом, а другая - локализуется во внешней оболочке - суперкапсиде.

Антигены многих вирусов отличаются вы­сокой степенью изменчивости. Это связано с постоянным мутационным процессом, кото­рый претерпевает генетический аппарат вирус­ной частицы. Примером могут служить вирус гриппа, вирусы иммунодефицитов человека.

10.1.6. Процессы, происходящие с антигеном в макроорганизме

Процесс проникновения антигена и его кон­такт с иммунной системой протекают поэтапно и имеют свою динамику во времени. При этом на каждом этапе появления и распространения в макроорганизме антиген сталкивается с мощ­ным противодействием развитой сети разнооб­разных факторов иммунитета (см. табл. 9.3.).

Существуют разнообразные пути проник­новения и распространения антигена в мак-

роорганизме. Они могут появляться внутри самого макроорганизма (эндогенное проис­хождение) или поступать извне (экзогенное происхождение). Экзогенное происхождение предполагает, что антиген может проникнуть в макроорганизм:

1) через дефекты кожных покровов и сли­зистых (как результат ранений, микротравм, укусов насекомых, расчесов и др.);

2) путем всасывания в желудочно-кишечном тракте (эндоцитоз эпителиальными клетками);

В организме антиген разносится лимфой (лимфогенный путь) и кровью (гематогенный путь) по различным органам и тканям. При этом он распределяется не хаотично - анти­ген чаще всего фильтруется в лимфатических узлах, а также в лимфоидной ткани печени, селезенки, легких и других органов, где всту­пает в контакт с разнообразными факторами иммунной защиты.

Ответная реакция этих факторов заключа­ется в инактивации и удалении (элиминации) антигена из макроорганизма. Первыми всту­пают в действие факторы врожденного им­мунитета, так как эта система, несмотря на ее многообразие и сложность отдельных ее ком­понентов, не требует длительного времени для активации. Если антиген не был инактивиро-ван или элиминирован в течение 4 ч, в ак­тивную работу включается система факторов приобретенного иммунитета. Эффективность их действия обеспечивается путем специфи­ческого распознавания «свой-чужой» и выра­ботки соответствующих факторов регуляции и иммунной защиты (специфические антите­ла, клоны антигенореактивных лимфоцитов).

Совокупный эффект всех звеньев и уровней иммунной защиты макроорганизма, незави­симо от степени их вовлечения в процесс, направлен на:

1) связывание и блокирование биологичес­ки активных участков молекулы антигена;

2) разрушение или отторжение антигена;

3) полную утилизацию, изоляцию (инкап­суляции) или выведение остатков антигена из макроорганизма.

В итоге достигается полное или частич­ное восстановление гомеостаза. Параллельно формируется иммунная память, толерант­ность или аллергия.